Chronische myeloische Leukämie

Die chronische myeloische Leukämie, Abkürzung: CML, auch chronische Myelose genannt, ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien.

Sie geht mit einer starken Vermehrung von weißen Blutkörperchen speziell von Granulozyten und ihrer Vorstufen im Blut und blutbildenden Knochenmark einher und ist in der Anfangsphase häufig symptomlos. Bei der von Rudolf Virchow im Jahr 1845 erstmals beschriebenen und mit dem Namen Leukämie belegten Erkrankung, handelte es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine CML.

Sie gehört zur Gruppe der myeloproliferative Erkrankung|myeloproliferativen Erkrankungen, also Krankheiten die aus einer (genetischen) Störung der im Knochenmark vorzufindenden Zellen resultieren. Zu ihnen zählen u.a. die Thrombozythämie, die Knochenmarkfibrose (Sklerose) und die Polycythämia Vera.

Epidemiologie

von etwa 1-2 Neuerkrankungen/100.000 im Jahr bezogen auf alle Altersgruppen und macht etwa 20% aller Leukämien aus. Sie ist ganz überwiegend eine Erkrankung des Erwachsenenalters und weist eine stetige Zunahme mit zunehmenden Alter auf.

Ursachen und Entstehung

Der Defekt, der all diesen Krankheiten gemein ist, befindet sich auf Stammzell-Ebene. Ursache ist die Veränderung und anschließende Proliferation einer einzigen pluripotent|pluripotenten Stammzelle. Dies geschieht, weil es zu einer sog. reversen Translokation der Chromosomen 22 und 9 kommt. Auf den beiden q-Armen der Chromosomen befinden sich je ein Protoonkogen. Dies ist ein Gen, das prinzipiell in der Lage wäre, eine Krebserkankung zu verursachen, dafür jedoch "aktiviert" werden müsste. Auf 22q befindet sich das bcr-Gen und auf 9q liegt das abl-Gen. Die Translokation entfernt 22q (bcr) und fügt es an 9q (abl) dran. Es entsteht ein verändertes Chromosom 22, das sog. Philadelphia-Chromosom (Ph) mit einem "bcr-abl-Fusionsgen", das nun ein Onkogen ist. (bcr: breakpoint cluster region). Das neue Chromosom ist transkriptionsfähig, d.h. es kann seinen Bauplan mühelos über die RNA den proteinherstellenden Ribosomen später mitteilen. Dieser Defekt lässt sich bei ca. 90% aller an CML erkrankten Personen nachweisen.

Das Fusionsgen Code|codiert nun auch die Synthese eines neuen Protein|Proteins, dem Fusionsprotein, welches sowohl Tyrosinkinase-Aktivität besitzt, als auch proliferationsfördernd ist. Das bedeutet, dass diese Zelle nun ein Protein besitzt, das die Zellteilung anregt und den programmierten Apoptose|Zelltod bremst. Es resultiert eine unkontrollierte Proliferation von sog. granulomatösen Zellen, also Zellen wie etwa den Neutrophilen, Eosinophilen oder Basophilen Granulozyten; alles Zellen die im Dienste der körpereigenen Abwehr stehen.

Der Grund der Mutation ist in den meisten Fällen nicht bekannt, bzw. nicht zu erruieren. In wenigen Fällen kommt als Ursache ein Strahlenunfall (Ionisierende Strahlung), oder auch Benzol in Betracht

Verlauf

Die CML verläuft klassischerweise in drei Krankheitsphasen, der chronisch stabilen Phase, der Akzelerationsphase und der Blastenkrise.

Chronische stabile Phase

Der Krankheitsbeginn ist langsam und schleichend, oft fallen die Patienten über Jahre nicht auf.
Leitsymptome dieser Phase sind die Leukozytose (Vermehrung der weißen Blutzellen) und die Splenomegalie (Milzvergrößerung).

Das bedeutet, dass ein an CML erkrankter Patient meist bei Blutbild|Blutbildanalysen durch eine abnorm hohe Zahl an weißen Blutkörperchen (Leukozyten) auffällt (> 10 000/mm³). Im Differentialblutbild findet sich neben reifen Granulozyten unreife Vorstufen der myeloischen Reihe bis hin zu den Myeloblasten (sogenannte Linksverschiebung).

Dazu kommt vor allem im fortgeschrittenen Stadium eine vergrößerte Milz (Splenomegalie). Dieses Symptom erklärt sich daraus, dass die Funktion des blutbildenden Knochenmarks durch die proliferierenden veränderten Zellen immer mehr gestört wird. Es kommt schließlich zu einem Abfall der normalen Blutzellen (Anämie). Der Körper versucht diesen Mangel, der seinen Ursprung im blutbildenden Knochenmark hat, zu kompensieren, indem er in den Blutbildenden Organen, darunter vor allem der Milz, die Blutzell-Proliferation steigert. Dies führt zu einem Anschwellen dieser Organe (Splenomegalie).

Es kommt also einerseits zu einer extremen Vermehrung der ?veränderten? weißen Blutkörperchen (Leukozytose) und daraus resultierend auch zu einer Milzschwellung (Splenomegalie) um der drohenden Anämie entgegenzuwirken. Außerdem treten Nachtschweiß sowie Fieber auf.

Akzelerationsphase

Die Akzelerationsphase (Latein|lat. accelerare = beschleunigen) ist ein Übergangsphase zwischen der chron. Phase und der dritten Phase, dem Blastenschub.

Sie ist gekennzeichnet durch zunehmende Leukozytose, Anämie (Blutarmut), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), und einer zunehmenden Milzschwellung.

Der Organismus ist immer weniger in der Lage, den Leukozytenüberschuss und die daraus resultierende Anämie zu kompensieren. Beide Symptome verschlechtern sich. Als Folge davon nimmt die Milzschwellung zu. Dazu kommt nun auch eine Abnahme der Thrombozyt|Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie; < 150 000/mm³).

Als weiteres Merkmal findet sich in der Akzelerationsphase bereits eine erhöhte Anzahl von Blasten im Blut (10 ? 19 %). Blasten sind noch nicht ausgereifte Blutzellen, die aufgrund ihrer großen Zahl aus dem Knochenmark ins Blut ausgeschwemmt werden.

Zudem sind die reifen Zellen, die durch die malignen Myeloblasten produziert werden, immer weniger funktionstüchtig.

Blastenkrise

Es kommt zu einem nochmaligem Anstieg der Blasten (Promyeloblasten und Promyelozyten) im Blut auf mehr als 20 %. Der weitere Verlauf ähnelt dann dem einer Akuten Leukämie. Aufgrund der Granulytophenie kommt es häufig zu bakteriellen Infekten, zu Entzündungen und zu Pilzinfektionen.
Die Anämie verursacht Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Dyspnoe.

Der ausgeprägte Thrombozytenmangel kann in der terminalen Phase zu Blutungen führen.
Bei der CML treten teilweise so hohe Leukozytenzahlen auf, dass es zu leukämischen Thromben kommen kann, die dann zu Embolie|Embolien in der Milz (Milzinfarkt) oder auch in der Retina führen können.

Das Stadium der Blastenkrise endet unbehandelt tödlich.

Diagnose

a) Knochenmark:
Es finden sich quantitative und qualitative Veränderungen mit manchmal ungewöhnlich kleinen Megakaryozyten sowie eine Hyperplasie der Myelopoese.

b) Zytochemie:
Die alkalische Leukozytenphosphatase (ALP) ist meist erniedrigt.

c) Molekulargenetik:
In 90% Nachweis des Philadelphia-Chromosoms. Ein Fehlen dieses Chromosoms ist diagnostisch ungünstiger! Ein Vorliegen, insb. des Bcr-Abl-Chrom. beweist eine CML. Manchmal wird das Philadelphia-Chromosom auch bei Akuten Lymphatischen Leukämien gefunden. Zudem wird zu therapeutischen Zwecken ein direkter Nachweis des bcr-abl-Fusionsgens mittels PCR durchgeführt.

d) Blutbild:
Blastennachweis, Neutrophilie, Thrombozytose (Thromboserisiko!) mit ausgeprägter Eosino- und Basophilie. Unter allen Leukämieformen hat die CML die höchsten Leukozytenzahlen ( bis zu 510 x 1.000.000.000 pro Liter!). Diese Tatsache erklärt die Begleiterscheinungen einer Venenthrombose der Netzhaut oder einem Infarkt der Milz.

Therapie

Erstes Ziel der Therapie ist die Normalisierung des Blubildes mit normalen Werten für Leukozyten, Hämoglobin und Thrombozyten und unauffälligem Differentialblutbild. Man spricht von einer hämatologischen Remission. Das nächste Ziel ist die Reduktion bzw. Beseitigung des Anteils der Ph+ Zellen, d.h. der Zellen, die die Translokation t(9;22) tragen, die sogenannte zytogenetische Remission. Je nach Ausmaß der Reduktion spricht man von kompletter oder partieller zytogenetischer Remission. Das letztendliche Ziel ist die molekulare Remission, bei der es auch mit sensitiven PCR-Methoden nicht gelingt, BCR-ABL nachzuweisen.

Interferon-Therapie

Interferonist ein Protein, genauer ein Cytokin, welches von Leukozyten gebildet und freigesetzt wird; es dient der Immunantwort auf virale und bakterielle Infektionen.

Es induziert in den Zielzellen, zB. bei Virusbefall, unter anderem eine Proliferationshemmung.
Zudem steigert es die Aktivität der zytotoxischen t-Zellen und Makrophagen.
Interferon wird initial mit einer Chemotherapie kombiniert. In über 55% der Fälle (bei Therapiebeginn im Frühstadium) kommt es zu einer vollständigen hämatologischen Remission. In weniger als 10% sogar zu einer zytogenetische Remission.

Da es bei Absetzten der Therapie zu einer erneuten Verschlechterung des Krankheitsbildes kommt (= Rezidiv), wird die Therapie lebenslang durchgeführt.
Kommt es allerdings unter Interferon-Behandlung zu einem erneuten Anstieg der Leukozyten, wird wiederum eine Kombinationstherapie mit einem Chemotherapeutikum angestrebt.

Nebenwirkungen Es kann zu grippeähnlichen Symptomen kommen, die aber abhängig von der Dosis auftreten. Die Interferon-Therapie hat in vielen Fällen Auswirkungen auf die Konzentrations- und Merkfähigkeit, Depressionen treten auf, sowie Schwindel, Verwirrtheit und Polyneuropathien.
Zudem hat es Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und auf die Leber.

Imatinib-Therapie

Mechanismus und out-come Bei Patienten, die BCR-ABL-positiv sind, kann eine spezifische Therapie zum Einsatz kommen. Das Medikament Imatinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der speziell jenes Enzym (Tyrosinkinase) hemmt, welches von dem bcr-abl-Gen induziert wird. Die molekulare Struktur des Imatinib passt genau in die Bindungsstelle der Tyrosinkinase, die normalerweise zur Phosphorylation durch ATP dient. Da nun die Kinase nicht mehr phosphoryliert und somit aktiviert werden kann bzw. der zentrale Schritt der katalysierten Reaktion gehemmt ist, wird die unkontrollierte Poliferation (Zellwachstum/teilung)gehemmt und die Apoptose (Zelltod) der betroffenen Zelle induziert.
Die Ergebnisse, die mit diesem Medikament erzielt werden sind sehr gut.

Knochenmarktransplantation

Die allogene Knochenmarktransplantation (KMT) ist die einzige Therapieform, die zu einer vollständigen Heilung führen kann. Da die Prognose am günstigsten ist, je früher die KMT durchgeführt wird, sollte so früh wie möglich darüber entschieden werden.
Transplantiert werden nur Patienten die:

• jünger als 55 Jahre alt sind, und
• ein kompatibler Spender gefunden wird (Familien- oder Fremdspender).

Neue Tyrosinkinase-Hemmstoffe

Zwei neue Tyrosinkinase Hemmstoffe (Dasatinib und AMN 107) sind z.Zt. in aktiven klinischen Studien.
Die Studien deuten darauf hin, daß Dasatinib (BMS-354825) und AMN 107 auch dann noch helfen, wenn
eine Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit vorliegt.

Prognose

Heilungen wurden nur nach Knochenmarktransplantationen beobachtet. Unter Interferon-?-Therapie leben nach 10 Jahren noch 40%, von den Hochrisikogruppen nur 20%. Eine Heilung ist meist nicht zu erreichen.

Die Überlebenschance nach Knochenmarktransplantation wird mit 55% nach 10 Jahren angegeben.
Studien zur Lebenszeitverlängerung bei Anwendung von Glivec stehen noch aus und werden in den nächsten Jahren erwartet. Die Anwendung wird von Klinikern jedoch als vielversprechend angesehen.