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Akute myeloische Leukämie
Die '''akute myeloische Leukämie''' ist eine maligne Erkrankung der Myelopoese, also des Teils des blutbildenden Systems, der für die Produktion von Granulozyten und Monozyten verantwortlich ist. Sie führt zur einer z.T. massiven Vermehrung unreifer Vorstufen der Myelopoese im Knochenmark und in der Mehrzahl der Fälle auch im Blut (Leukozytose).
Der Begriff akute Leukämie wurde erstmals 1889 von Wilhelm Ebstein (1836 ? 1912) geprägt. Die Entwicklung von Färbeverfahren für Blutausstriche im Jahre 1891 durch Paul Ehrlich führte zu neuen Erkenntnissen über die Morphologie der akuten Leukämien und ermöglichte in der Folge die Abgrenzung der myeloischen von der lymphatischen Leukämie (Naegeli 1900).
Epidemiologie
Die AML ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 3 Neuerkrankungen/100.000 im Jahr. Es ist überwiegend eine Erkrankung des höheren Lebensalters, das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei 60 Jahren. Die AML macht etwa 80% aller akuten Leukämien bei Erwachsenen aus, im Kindesalter haben nur 15% - 20% der Patienten mit akuter Leukämie eine AML. Allerdings handelt es sich bei der seltenen akuten Leukämie im Neugeborenenalter meist um eine AML.
Ursachen und Entstehung
Bekannte Risikofaktoren für das Entwicklung einer AML sind eine Exposition gegenüber einer hohen Dosis ionisierender Strahlung (z.B. nach den Atombombenexplosionen in Hiroshima und Nagasaki) und eine langjährige chronische Belastung mit Benzol. Auch nach Anwendung bestimmter Zytostatika, wie Alkylantien und Etoposid, kann es nach einer Latenzzeit von mehreren Jahren zur Entwicklung einer AML kommen. Eine AML tritt gehäuft bei einigen genetischen Erkrankungen wie z.B. dem Down-Syndrom auf. In vielen Fällen bleibt die Ursache jedoch unklar.
Die Mechanismen, die zur Entwicklung einer AML führen, sind Gegenstand der aktuellen Forschung. Man geht heute davon aus, dass am Anfang der Leukämieentstehung genetische Veränderungen in einer einzelnen hämatopoetischen Vorläuferzelle stehen. Diese Veränderungen führen zu einer klonalen Vermehrung unreifer Zellen, die die Fähigkeit zur Ausreifung verloren haben. Bei zahlreichen bei der AML bekannten chromosomalen Aberrationen (s.u. Zytogenetik) sind häufig Gene involviert, die in der normalen Zellregulation eine wichtige Rolle spielen. Durch Translokationen entstehen z.T. neue Fusionsgene, die an der Leukämieentstehung beteiligt sind.
Klinik und Verlauf
Die leukämischen Zellen breiten sich in Knochenmark und Blut aus, und können auch Lymphknoten, Milz sowie weitere Organe, in seltenen Fällen auch das ZNS infiltrieren. Unmittelbare Folge ist eine Verdrängung der normalen Blutbildung (Hämatopoese). Es entsteht ein Mangel an Erythrozyten, Blutplättchen und funktionsfähigen reifen Granulozyten.
Die Symptome bei AML sind vorwiegend auf die Knochenmarkinsuffizienz zurückzuführen. Es handelt sich häufig um ein akutes Krankheitsbild, typische Symptome sind:
- Allgemeine Schwäche, Krankheitsgefühl, Blässe
- Zeichen der Blutungsstörung mit Petechien, Hämatomen oder Schleimhaut- oder Zahnfleischblutungen
- Infektionen, unterschiedlicher Lokalisation wie z. B. Pneumonie, Tonsillitis oder unklares Fieber
- Entzündung der Mundschleimhaut, Mundsoor
- Eher selten mäßige Milzvergrößerung und/oder Lymphknotenschwellungen, gelegentlich Zahnfleischschwellung (Gingiva-Hyperplasie), diese Veränderungen kommen vor allem bei der monozytären Leukämie vor
Häufig auftretende weitere Befunde sind:
- In den meisten Fällen Leukozytose, manchmal auch normale oder sogar erniedrigte Leukozytenzahl
- Auftreten von Blasten im Differentiablutbild
- Anämie und Thrombopenie
- Erhöhung der LDH
- Gerinnungsstörungen (vorwiegend bei Promyelozyten-Leukämie oder monozytärer Leukämie)
Unbehandelt schreitet die Erkrankung schnell voran und führt nach einigen Wochen zum Tode, meist aufgrund von unbeherrschbaren Infektionen oder Blutungen.
Diagnostik und Klassifikation
Die Verdachtsdiagnose einer akuten Leukämie ergibt sich aus den klinischen Symptomen und dem Blutbild einschließlich Differentialblutbild. Die Diagnose wird gesichert durch eine Untersuchung des Knochenmarks (siehe Knochenmarkpunktion). Entscheidend für die Behandlung und Prognose ist die
Abgrenzung einer AML von einer Akute lymphatische Leukämie.
Die moderne Diagnostik beruht auf der Kombination morphologischer und zytochemischer Befunde, ergänzt durch die Immunphänotypisierung und Zytogenetik und ggf. molekulare Diagnostik. In Zukunft wird vermutlich die Analyse von Genexpressionsprofilen mittels der Microarray-Technik zunehmende Bedeutung erlangen.
Die Diagnose einer AML erfordert:
- den Nachweis eines Anteil unreifer Blasten von mindestens 30% (FAB-Klassifikation) bzw. 20% (WHO-Klassifikation) im Knochenmark.
- die Zuordnung der Blasten zur myeloischen Reihe durch zytochemische Untersuchung und/oder Immunphänotyp.
- die weitere Zuordnung zu einem AML-Subtyp entsprechend der FAB-Klassifikation oder WHO-Klassifikation.
Morphologie und Zytochemie
Grundlage der Diagnostik ist mikroskopische Untersuchung von Knochenmarkausstrichen. Charakteristische Merkmale (z.B. Nachweis von Auer-Stäbchen) ermöglichen die Zuordnung der Blasten zur myeloischen Reihe. Ggf. mit Hilfe zusätzlicher zytochemischer Untersuchungen (Peroxidase, Esterase, PAS-Reaktion) gelingt in der Mehrzahl der Fälle die Abgrenzung einer AML von einer ALL und die Einordnung entsprechend der FAB-Klassifikation (French-American-British).
Eine Weiterentwicklung der FAB-Klassifikation stellt die WHO-Klassifikation dar, die häufige chromosomale Aberrationen bei der AML mit einbezieht.
Die Promyelozytenleukämie (FAB M3 bzw. M3v) weist klinische, biologische und auch therapeutische Besonderheiten auf und wird in einem eigenen Artikel besprochen.
Immunphänotypisierung
Die Immunphänotypisierung hat bei der AML vorwiegend bestätigenden Charakter, kann aber in Zweifelsfällen wichtige zusätzliche Informationen liefern. Mit Hilfe von markierten monoklonaler Antikörper|monoklonalen Antikörpern wird die Expression membranständiger Oberflächenmoleküle auf den Leukämiezellen untersucht. In den meisten Fällen handelt es sich um Differenzierungs-Antigene, die auch im Verlauf der normalen Hämatopoese exprimiert werden und in der sog. Cluster of differentiation|CD-Nomenklatur zusammengefasst werden. Die für die Charakterisierung einer AML wichtigsten Antigene sind in folgender Tabelle zusammengefasst.
Zytogenetik
Bei den meisten Patienten mit AML lassen sich erworbene numerische und strukturelle Chromosomenaberration|chromosomale Aberrationen in den Leukämiezellen nachweisen. Einige dieser Aberrationen sind eng mit einem bestimmten morphologischen und klinischen Subtyp verbunden bzw. definieren diesen. In den letzten Jahren ist die diagnostische, prognostische und therapeutische Bedeutung der zytogenetischen Veränderungen bei AML zunehmend klar geworden. Häufige chromosomale Aberrationen sind:
Therapie und Prognose
Prognostische Faktoren
Man unterscheidet eine '''de novo-AML von einer sekundären AML'''. Beide Formen unterscheiden sich hinsichtlich der Biologie der Erkrankung und dem therapeutischen Ansprechen. Von einer sekundären AML spricht man, wenn der Erkrankung eine hämatologische Erkrankung, z.B. ein myelodysplastisches Syndrom, vorangegangen ist oder eine Exposition gegenüber Zytostatika oder Strahlen bestand. Die sekundäre AML weist einige prognostisch ungünstige zytogenetische Veränderungen auf und spricht auf die Therapie schlechter an.
Anhand einer Reihe von prognostischen Faktoren läßt sich das Ansprechen auf eine Therapie abschätzen. Diese Faktoren sind allerdings nicht voneinander unabhängig, z.B. sind komplexe zytogenetische Aberrationen bei sekundärer AML häufiger.
Prognostisch ungünstig sind u.a.:
- Hohes Alter und/oder schlechter Allgemeinzustand bei Diagnosestellung
- Hohe Leukozytenzahl
- Vorangegangene hämatologische Erkrankung (z.B. MDS, Blastenschub bei CML), sekundäre AML
- FAB M0, FAB M6, FAB M7
- Ungünstige Zytogenetik (Trisomie 8, Aberrationen von Chromosom 5 oder 7, t(6;9), t(9;22), 11q23-Aberrationen, komplexe zytogenetische Aberrationen)
- Sekundäre Leukämie
Prognostisch günstige Faktoren sind:
- Promyelozyten-Leukämie (FAB M3)
- Günstige Zytogenetik: t(15;17), inv(16), t(8;21), normaler Karyotyp
Therapiedurchführung
Grundlage der Therapie der AML ist eine intensive Chemotherapie. Ziel der sog. Induktionstherapie ist das Erreichen ein kompletten Remission, d.h. einer Beseitigung aller Krankheitssymptome mit Normalisierung der Blutbildes und Beseitigung der pathologischen Zellpopulation im Knochenmark (Blasten < 5%). Die Behandlung besteht aus mehrtägigen Therapieblöcken, die mehrfach (zwei bis drei Mal) wiederholt werden. Wichtige Medikamente sind Cytarabin und die Anthrazykline Daunorubicin bzw. Idarubicin. Ist eine komplette Remission erreicht (meist nach 1 - 2 Therapieblöcken), folgt die Postremissionstherapie. Sie umfaßt die Konsolidierungstherapie und ggf. eine Erhaltungstherapie. Als weitere Therapieverfahren kommen die allogene oder autologe Stammzelltransplantation in Betracht.
Therapieergebnisse
Mit der Induktionstherapie gelingt es, je nach Patientenauswahl, bei etwa 60% - 80% der Patienten mit de novo-AML eine komplette Remission zu erreichen.
Die Therapieergebnisse für älteren Patienten (> 60 Jahre) sind deutlich schlechter, die Rate kompletter Remssionen liegt hier zwischen 30% und 60%. Ursache sind nicht nur Begleiterkrankungen im höheren Lebensalter, die zu Komplikationen führen, sondern auch das vermehrte Auftreten von prognostisch ungünstiger Faktoren wie ungünstige Zytogenetik oder Sekundärleukämien nach vorangegangenem MDS. Leider ist bei der Mehrheit der Patienten mit einem Rückfall zu rechnen, etwa 15% - 25% erreichen Langzeitremissionen nach konventioneller Chemotherapie und können als geheilt angesehen werden. Günstiger sind die Ergebnisse nach allogener Stammzelltransplantation.
Wesentlich bessere Therapieresultate ergeben sich für die Promyelozytenleukämie.
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